Este estudio identifica células B de memoria reactivas a tumores en pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado. En la imagen, los fagocitos (verde) fagocitan a las células B activadas (rosa), suprimiendo así la respuesta inmune local (Foto: Instituto Weizmann)
Un equipo del laboratorio del profesor Ziv Shulman en el Instituto Weizmann de Ciencias descubrió células del sistema inmunológico con función de «memoria» tumoral en pacientes con cáncer de ovario. Según un estudio publicado en la revista Immunity, estas células B de memoria pueden activarse rápidamente y producir anticuerpos que pueden unirse a las células cancerosas.
En muestras de 11 pacientes con carcinoma seroso de alto grado (HGSOC), la forma más común de cáncer de ovario, los investigadores encontraron células B de memoria reactivas a tumores en los ganglios linfáticos cercanos. Al reconstituir los anticuerpos en el laboratorio, más de un tercio se unió fuertemente a las células tumorales y con menos eficacia a las células no cancerosas, lo que sugiere una respuesta dirigida.
El trabajo se centra en un punto clave: si un sistema inmunológico que recuerda infecciones y vacunas puede también «recordar» el cáncer y mantener las defensas a largo plazo.
Los investigadores han descubierto células B de memoria con función de «memoria tumoral» en pacientes con cáncer de ovario, abriendo el camino para nuevas vacunas e inmunoterapias. (Biblioteca de imágenes ilustrativas)
El sistema inmunológico tiene diferentes familias de células de defensa. Uno de ellos es un linfocito B, que produce anticuerpos: proteínas que reconocen una «señal» en un objetivo y en el proceso la neutralizan o ayudan a reclutar otras células para atacarla.
Hay cientos de millones de «clones» de células B en el cuerpo. Cada clon produce anticuerpos diferentes y, en pocas palabras, cada clon está especializado para reconocer un objetivo específico. Cuando una célula B encuentra por primera vez su objetivo, la unión inicial suele ser débil y la respuesta limitada.
Algunas de estas células luego ingresan al proceso de mejora dentro de las estructuras de los ganglios linfáticos llamadas centros germinales. En efecto, son «zonas de entrenamiento»: las células cambian su material genético y se someten a una selección rigurosa en áreas que definen los anticuerpos. El resultado pueden ser anticuerpos más eficaces.
Esta formación produjo dos grandes destinos. Algunas células se convierten en «fábricas» de anticuerpos activos (células plasmáticas). Otras células se convierten en células B de memoria: permanecen inactivas (en reposo) y circulan entre la sangre y los ganglios, pero pueden activarse rápidamente si el cuerpo vuelve a encontrar el mismo objetivo.
Un estudio encuentra que las pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado tienen células B de memoria reactivas al tumor (Freepik)
En los últimos años, algunos estudios han demostrado que las células B pueden infiltrarse en tumores y producir anticuerpos contra las células cancerosas. El propio equipo de Shulman ya había descubierto este tipo de células en tumores de ovario en un estudio de 2022. Otra incógnita es si, además de esta respuesta «caliente» dentro del tumor, el sistema también desarrolla memoria inmune para mantener la protección contra el cáncer a largo plazo.
En el nuevo estudio, dirigido por Nachum Nathan, Ph.D., del laboratorio Shulman, los investigadores analizaron células inmunes en muestras de tumores y ganglios linfáticos cercanos. Las muestras se obtuvieron de 11 pacientes con HGSOC y se completaron en colaboración con el profesor Ram Eitan y el Dr. Oded Raban del Centro Médico Rabin.
El hallazgo principal fue que los ganglios linfáticos cercanos al tumor no mostraban una respuesta inmune «clásica» activa. Según el estudio, los ganglios que drenan el tumor (aquellos que reciben «flujo» del tejido cercano al tumor) carecen en gran medida de centros germinales activos, células plasmáticas y células T foliculares auxiliares (un tipo de célula T que normalmente ayuda a las células B a entrenarse dentro de los centros germinales). En cambio, están dominados por células B de memoria inactivas reactivas a tumores.
Al mismo tiempo, este trabajo detalla las conexiones de linaje: las células B de memoria en estos ganglios están relacionadas clonalmente con las células B presentes dentro del tumor. En otras palabras, son «parientes» dentro de la misma población celular, lo que sugiere una respuesta coordinada entre el ganglio linfático y el tumor.
Los autores señalan que algunas recurrencias tumorales están asociadas a mutaciones que permiten que los cánceres evadan la vigilancia inmune (Imagen ilustrativa Infobae)
El punto decisivo será comprobar si esta «memoria» es sólo un rasgo genético o si puede convertirse en anticuerpos eficaces. Para ello, el equipo secuenció las «recetas» genéticas de estos anticuerpos de células B de memoria y luego las produjo artificialmente en el laboratorio.
Los resultados fueron específicos: más de un tercio de los anticuerpos se unieron fuertemente a las células de cáncer de ovario. Este mensaje es relevante porque el cáncer se origina en las propias células del cuerpo, lo que hace más difícil para el sistema inmunológico distinguir con precisión entre el «yo sano» y el «yo transformado».
Los investigadores también evaluaron si esta combinación podría significar un ataque indiscriminado a las células humanas. Informan que estos anticuerpos se unen con menos eficacia a tipos de células no cancerosas. A través de esta comparación, el estudio sostiene que el recuerdo detectado no constituye un ataque general a los tejidos del cuerpo, sino que tiende a centrarse en la respuesta de las células tumorales.
Otra observación proporciona un posible mecanismo. Aunque las células B de memoria en el ganglio no estaban activas (estaba inactivas), encontraron linfocitos B recién activados en el tumor que pertenecían al mismo clon que las células de memoria en el ganglio. Para el equipo, esto sugiere que las células B de memoria que combaten el cáncer pueden migrar de los ganglios linfáticos a los tumores y participar en una respuesta eficaz allí.
El descubrimiento de células B de memoria reactivas a tumores sugiere que se pueden desarrollar vacunas que “entrenen” al sistema inmunológico para mantener respuestas de anticuerpos contra el cáncer (Imagen ilustrativa Infobae)
Durante la última década, el tratamiento del cáncer se ha integrado estrechamente con la inmunoterapia, un enfoque que tiene como objetivo aprovechar el propio sistema inmunológico del paciente para atacar los tumores. Algunas estrategias se basan en principios similares a los de las vacunas tradicionales: exponer el sistema inmunológico a un estímulo para entrenarlo para que responda rápidamente en el futuro.
La diferencia, subrayan los investigadores, es que muchas «vacunas» en oncología están diseñadas para personas que ya padecen la enfermedad. El descubrimiento de células B capaces de construir memoria anticancerígena abre la posibilidad de pensar en estrategias que no sólo ayuden a tratar los tumores sino que también apunten a prevenir su recurrencia.
La recurrencia es uno de los principales problemas clínicos: puede haber células tumorales supervivientes que alberguen nuevas mutaciones y logren evadir la vigilancia del sistema inmunológico. En este contexto, el estudio aporta resultados adicionales: algunas de las células B de memoria identificadas produjeron anticuerpos contra una proteína que se considera crítica en el cáncer de ovario y necesaria para su propagación. Los autores razonaron que si una proteína es crítica para un tumor, entonces sus mutaciones pueden imponer un costo biológico prohibitivo a las células cancerosas; por lo tanto, los anticuerpos contra este tipo de objetivos podrían proporcionar una protección más duradera.
Los hallazgos fueron publicados en la revista científica Immunity. En la foto, el Dr. Nachum Nathan (izquierda) y el profesor Ziv Shulman (derecha) (Fuente de la imagen: Instituto Weizmann)
La investigación también deja abierta una pregunta fundamental: si hay memoria contra los tumores en los ganglios linfáticos, ¿por qué no se activan estas células donde normalmente se organizan las respuestas inmunes?
Para explorar este freno, el equipo, en colaboración con el Dr. Leeat Keren, también del Instituto Weizmann, examinó un grupo de fagocitos llamados macrófagos (células que «comen» otras células o restos celulares). En particular, este trabajo informa un aumento de macrófagos DC-SIGN⁺ en estos ganglios de drenaje de tumores y señala que su frecuencia se correlaciona con una disminución de las células B del centro germinal, lo que sugiere un papel regulador.
Este trabajo refuerza la idea de que una respuesta de células B a un tumor no es sólo un evento oportuno dentro del tejido canceroso, sino que puede incluir un banco de memoria en los ganglios linfáticos cercanos vinculados a través de linajes celulares a lo que sucede dentro del tumor.
También plantea preguntas que la investigación no intenta responder por sí sola: cuánto dura este recuerdo, si se replica con el mismo patrón en otros tipos de cáncer, y cómo este conocimiento puede traducirse en estrategias de tratamiento para los pacientes.
Shulman añadió que el fenómeno de los macrófagos que fagocitan a las células B no es exclusivo del cáncer. Según describe, en la enfermedad inflamatoria intestinal observaron que a medida que aumentaba el número de macrófagos supresores en los ganglios linfáticos, se formaban menos centros germinales. De cara al futuro, el equipo propone dos caminos: reducir esta supresión para desbloquear el potencial de la memoria inmune, o aumentarla cuando el objetivo es amortiguar una respuesta inmune hiperactiva, como ocurre en algunas enfermedades autoinmunes.
