El síndrome de X frágil es el trastorno genético más común asociado a discapacidad intelectual en niños (Imagen Ilustrativa Infobae)
El síndrome de X frágil es el trastorno genético más común asociado con la discapacidad intelectual.
Afecta a uno de cada 2.000 niños y está provocada por mutaciones en el gen FMR1, que elimina una proteína esencial para el desarrollo del cerebro.
Investigadores de Estados Unidos y Canadá han identificado la proteína EPAC2 como un posible objetivo para futuros tratamientos para el síndrome. Lo publicaron en la revista Neuron.
A nivel global, 1 de cada 2.000 hombres y 1 de cada 4.000 mujeres padecen síndrome de X frágil (Imagen ilustrativa Infobae)
El descubrimiento en modelos animales abre la posibilidad de desarrollar fármacos que actúen directamente para alterar los procesos químicos en el cerebro.
La investigación fue dirigida por Anand Suresh y coordinada por Carlos Portera-Cailliau, con la participación de Nazim Kourdougli, Jessie Buth, Carlos Sánchez-León, Lauren Wall y otros investigadores. El equipo está afiliado a la Universidad de California, Los Ángeles y la Universidad de Montreal, Canadá.
Investigadores de Estados Unidos y Canadá han identificado la proteína EPAC2 como un posible objetivo para futuros tratamientos para el síndrome de X frágil. /Crédito Peter Saxon
La pérdida de la proteína FMRP, que regula la producción de más de 1.000 proteínas necesarias para el funcionamiento normal de las neuronas, define el síndrome de X frágil. Sin él, el cerebro no madura ni se conecta de la forma esperada.
Las personas con este síndrome suelen tener dificultades para mantenerse concentradas, interactuar con los demás y tolerar ciertos estímulos, como el ruido o el tacto. El riesgo de sufrir convulsiones también es mayor que el de la población general.
Desde que se identificó la base genética del síndrome en 1991, todos los ensayos clínicos para tratarlo han fracasado. Para encontrar una nueva vía, los investigadores que escriben en la revista Neuron se propusieron determinar qué genes y proteínas cambiaban en los cerebros de las personas afectadas.
Las mutaciones en el gen FMR1 provocan la ausencia de la proteína FMRP, esencial para el desarrollo del cerebro y la maduración neuronal. /Crédito Peter Saxon
Buscan dianas farmacológicas específicas, moléculas específicas sobre las que puedan funcionar futuros fármacos.
Una de las preguntas que guían esta investigación es si la pérdida de FMRP afecta por igual a las neuronas que activan la actividad cerebral y a las que la ralentizan. Se cree que este desequilibrio entre excitación e inhibición es uno de los factores que explica los síntomas del síndrome.
Los hallazgos sobre EPAC2 fueron publicados en la revista Neuron y se basan en una investigación en modelos animales liderada por Anand Suresh y Carlos Portera-Cailliau (Imagen ilustrativa Infobae)
El equipo utilizó una tecnología llamada RiboTag, que extrae y analiza las instrucciones genéticas activas de tipos específicos de neuronas.
Lo aplicaron a dos grupos de ratones sin el gen FMR1: neuronas excitadoras y un subtipo de neuronas inhibidoras llamadas interneuronas de parvalbúmina, células que se especializan en regular y ralentizar la actividad cerebral.
El análisis mostró que más de 3.000 genes estaban alterados en las neuronas excitadoras, mientras que sólo 537 genes estaban alterados en las neuronas inhibidoras. Los procesos biológicos afectados no sólo difieren entre los dos tipos de células, sino que en algunos casos actúan en direcciones opuestas.
De los 193 genes que estaban alterados en ambos tipos de neuronas, solo uno cumplía todos los criterios para ser considerado una diana terapéutica prioritaria.
La tecnología RiboTag nos permite analizar genes alterados en neuronas excitadoras e inhibidoras. Revela los diferentes procesos biológicos afectados por el síndrome (Imagen ilustrativa Infobae)
«De los 184 genes expresados de manera diferencial y consistente en los dos tipos de células, sólo Rapgef4 (Epac2) es también un objetivo de FMRP, un gen de riesgo de trastorno del espectro autista (TEA) que está enriquecido en el cerebro», dijeron los científicos.
EPAC2 es una proteína que regula la estabilidad y fuerza de las conexiones entre neuronas, llamadas sinapsis. A medida que aumentan sus niveles, estas conexiones se vuelven menos estables y menos funcionales, un patrón consistente con el observado en modelos de este síndrome.
Para probar si el bloqueo de EPAC2 podría revertir los síntomas, los investigadores inyectaron a ratones modelo el compuesto de laboratorio ESI-05, un inhibidor específico de la proteína, durante seis días.
Esta intervención mejoró la función del circuito cerebral y los comportamientos relacionados con el procesamiento sensorial en los animales afectados.
Los ratones tratados mostraron una menor sensibilidad táctil, un mejor reconocimiento de objetos nuevos y menos respuestas defensivas a estímulos repetidos. No se registraron efectos adversos durante el período de evaluación.
El bloqueo de EPAC2 con el inhibidor ESI-05 mejora la función cerebral y el procesamiento sensorial en ratones modelo con síndrome de X frágil (Imagen ilustrativa Infobae)
Los investigadores recomiendan continuar con estudios preclínicos a mayor escala para evaluar la seguridad y eficacia de los inhibidores de EPAC2.
También señalan que esta proteína aumenta gradualmente durante el desarrollo del cerebro, lo que la convierte en un objetivo particularmente relevante para intervenciones posteriores en la vida.
Otra ventaja es que EPAC2 se expresa casi exclusivamente en el cerebro, a diferencia de proteínas similares que se encuentran en todo el cuerpo.
Esto reduce la probabilidad de efectos secundarios fuera del sistema nervioso central, aunque esto aún no se ha confirmado en estudios en humanos.
Frágil
Los experimentos se realizaron en modelos animales y en dos tipos específicos de neuronas, por lo que los resultados aún necesitan mayor validación. Determinar si EPAC2 también está elevado en el tejido cerebral humano será un paso necesario antes de considerar el tratamiento en humanos.
El estudio concluyó que el uso de tecnologías avanzadas para explorar la química cerebral podría descubrir vías terapéuticas en el mundo real. El análisis separado de las neuronas excitadoras e inhibidoras es clave para comprender mejor la complejidad del síndrome de X frágil.
En conversación con Infobae, Pablo Barvosa, médico pediatra especialista en enfermedades raras del Hospital Pediátrico Juan Garahan y consultor externo de la Alianza Argentina de Pacientes (ALAPA), explica: «La fragilidad
El síndrome de X frágil afecta de manera diferente a hombres y mujeres, y su diagnóstico requiere confirmación genética molecular. (imagen gratis)
Una de las características físicas más comunes de las personas vulnerables
El diagnóstico suele ser más complicado en las mujeres, advierte, porque muchas mujeres no tienen las características físicas típicas que se observan en los hombres.
«Los científicos descubrieron que el gen Rapgef4 (EPAC2) está sobreexpresado en neuronas de ratones vulnerables.
«Este descubrimiento convierte a EPAC2 en una posible diana terapéutica para el síndrome de X frágil, aunque los resultados se limitan a modelos de ratón y no hay datos de seguridad o eficacia en humanos», comentó.
